费城儿童医院(CHOP)与宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究团队开发了一种概念验证模型，旨在利用基因编辑工具治疗血液疾病，允许在体内直接修改病变血细胞，这标志着基因药物发展的重要进展。
如果这一方法能够转化为临床应用，将有助于扩大血液疾病基因疗法的适用范围并降低治疗成本。目前，许多血液疾病患者仍需接受化疗和干细胞移植。相关研究成果已发表在《科学》杂志上。
“目前，若想用基因疗法治疗镰状细胞病和地中海贫血等血液疾病，患者必须接受化疗等调理治疗，以便为新的、经过校正的血细胞腾出空间，这不仅费用高昂，还存在风险，”共同资深作者Stefano Rivella博士表示，他是镰状细胞贫血的Kwame Ohene-Frempong主席，同时也是费城儿童医院的儿科教授。
“在我们的研究中，我们证明了在‘一劳永逸’的治疗中，可以直接在体内用校正的血细胞替换病变血细胞，从而消除了清髓调节治疗的需要，并简化了这些可能改变生活的治疗的实施方式。这是我们在治疗遗传疾病方面迈出的重要一步，使得最需要基因治疗的患者能够获得治疗。”
宾夕法尼亚大学传染病研究助理教授、资深作者Hamideh Parhiz博士指出：“将mRNA编码疗法靶向递送到特定组织和细胞类型，将对未来核酸治疗疾病的方式产生深远影响。”
“在我们的研究中，我们提供了一种细胞特异性靶向脂质纳米颗粒封装mRNA治疗/编辑器，作为一种平台技术，适用于许多需要精确靶向基因治疗的疾病的体内细胞重编程。”
“我们将靶向平台与mRNA疗法和基于RNA的基因组编辑工具的进展相结合，提供了一种控制造血干细胞命运和纠正遗传缺陷的新方法。与现有技术相比，靶向mRNA编码的基因组编辑方法能够更好地控制表达，提高编辑效率，并可能实现更安全的体内基因组修饰。”
造血干细胞(HSC)存在于骨髓中，它们在一生中不断分裂，产生血液和免疫系统中的所有细胞。在镰状细胞病和免疫缺陷疾病等非恶性造血疾病患者中，这些血细胞因携带基因突变而无法正常工作。
对于这些患者，目前有两种潜在的治疗方法，均涉及骨髓移植：一种是健康供体的造血干细胞移植，另一种是患者自身的造血干细胞在体外修饰后再移植回体内的基因治疗（通常称为离体基因治疗）。
前一种方法存在移植物抗宿主病的风险，因为造血干细胞来自供体，而这两种方法都需要化疗或放疗的调理方案，以消除患者的病变造血干细胞，为新细胞的接受做好准备。这些调理过程伴随显著的毒副作用，强调了研究低毒性方法的必要性。
一种替代上述方法的选择是体内基因编辑，直接将基因编辑工具注入患者体内，允许造血干细胞在无需调节方案的情况下进行编辑和纠正。
为了验证这一方法，由CHOP（目前在密歇根大学）的Laura Breda博士和Michael P. Triiebwasser医学博士，宾夕法尼亚大学的Tyler E. Papp理学学士和Drew Weissman医学博士（罗伯茨家族疫苗研究教授，宾夕法尼亚大学RNA创新研究所所长，mRNA疫苗研究的先驱）领导的研究小组使用液体纳米颗粒（LNP）传递mRNA基因编辑工具。LNP在包装和向细胞传递mRNA方面表现出色，因其在两种领先的COVID-19疫苗中的应用，LNP在2020年得到了广泛关注。
然而，在COVID-19疫苗的情况下，LNP-mRNA构建体并未针对体内特定细胞或器官。考虑到研究人员希望特异性靶向造血干细胞，他们在实验LNP的表面装饰了能够识别造血干细胞表面受体CD117的抗体。随后，他们采用三种方法测试CD117/LNP制剂的有效性。
首先，研究人员测试了CD117/LNP封装的报告基因mRNA，以展示成功的体内mRNA表达和基因编辑。
接下来，研究人员调查了这种方法是否可以用于血液疾病的治疗。他们测试了CD117/LNP封装的mRNA，编码cas9基因编辑器，靶向导致镰状细胞病的突变。这种基因编辑将致病的血红蛋白突变转化为非致病的变体。
研究人员在来自镰状细胞病供体的细胞上测试了其结构，结果表明CD117/LNP促进了体外有效的碱基编辑，导致功能性血红蛋白相应增加高达91.7%。他们还证明了镰状细胞几乎完全缺失，这种月牙形的血细胞导致了该疾病的症状。
最后，研究人员探索了LNPs是否可以用于体内调节，这将允许骨髓在没有化疗或放疗的情况下耗尽。为此，他们使用CD117/LNP封装PUMA mRNA，PUMA是一种促进细胞死亡的蛋白质。
在一系列体外、离体和体内实验中，研究人员表明，体内靶向CD117/LNP-PUMA有效地耗尽了HSC，允许成功输注和吸收新的骨髓细胞，这一过程被称为植入，而无需化疗或放疗。在动物模型中观察到的植入率与报道中使用健康供体骨髓细胞足以治愈严重联合免疫缺陷（SCID）的植入率一致，表明该技术可用于严重免疫缺陷。
费城儿童医院血液学部门的研究助理教授Breda博士表示：“这些发现可能会潜在地改变基因治疗，不仅允许以最小的风险在体内进行细胞类型特异性基因修饰，这可能使以前不可能的血液干细胞生理学操作成为可能，而且还提供了一个平台，如果适当调整，可以纠正许多不同的单基因疾病。”“这种新型的输送系统可能有助于实现几十年来基因和生物医学研究的承诺，以消除一系列人类疾病。”
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我是藏机图的签约作者“寒安”！
希望本篇文章《研究人员创新RNA基础的基因编辑模型以应对血液疾病》能对你有所帮助！
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